重要な副作用とその対策

1）神経学的事象^※1の発現状況

a：1サイクル目の1～7日目は5μg/m²/日、それ以降は15μg/m²/日を投与された患者

国内第Ⅰb/Ⅱ相臨床試験^9）、海外第Ⅲ相比較対照臨床試験^6）、海外第Ⅱ相臨床試験^7）、海外第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験^8）で発現した、主な神経学的事象は下記のとおりでした（n=440）。

また、脳神経障害、脳症、痙攣発作、錯乱状態、失語症の発現状況は下記のとおりでした（n=440）。

※1：SOC「精神障害」並びにHLGT「運動障害（パーキンソニズムを含む）」、HLGT「神経学的障害NEC」、HLGT「睡眠障害（亜型を含む）」、HLGT「精神的機能障害」、HLGT「脱髄疾患」、HLGT「頭蓋内圧亢進および水頭症」、HLGT「頭痛」、HLGT「脳器質性疾患」、HLGT「脳症」、HLGT「脳神経障害（新生物を除く）」及びHLGT「発作（亜型を含む）」に含まれるPTを神経学的事象とした。
なお、これらのSOC、HLGTを用いた検索時には、プライマリーSOCに配置されているPTを神経学的事象とした。

2）消失までの期間

海外第Ⅲ相比較対照臨床試験^6）において、神経学的事象（直接的な神経毒性による中枢神経精神事象^※2）が発現した患者のうちすべての事象が消失した患者の割合は、本剤投与群で88.4％、標準化学療法群で77.8％でした。消失までの期間中央値（範囲）はそれぞれ6.0（1～313）日、5.5（1～380）日でした。また、グレード3以上の神経学的事象（直接的な神経毒性による中枢神経精神事象）が発現した患者のうちすべての事象が消失した患者の割合は、本剤投与群で74.1％、標準化学療法群で77.8％であり、消失までの期間中央値（範囲）はそれぞれ2.5（1～133）日、1.0（1～16）日でした。

※2：sponsor-predefined strategy of Central Neuropsychiatric Events due to Direct Neurotoxicities（neurologic events from Amgen MedDRA search strategy）にて定義された事象を含む。

3）対処法

神経学的事象が発現した場合は、投与を中止、中断又は減量などの適切な処置を行ってください。なお、痙攣発作が2回以上起こった場合、グレードにかかわらず投与を永続的に中止してください。（「副作用による投与量の調節について 」参照）
国内第Ⅰb/Ⅱ相臨床試験^9）においては、神経学的事象の治療として、デキサメタゾン^＊が投与されました（成人：最大3日間、24mg/日投与後、4日間かけて減量。小児：最大3日間、0.2～0.4mg/kg/日（最大1日24mg）を1日あたり3回に分け投与し、4日間かけて減量）。とりわけ、神経学的事象が痙攣であった場合には、適切な抗痙攣薬（例：フェニトイン又はレベチラセタム）が投与されました。
この臨床試験の規定を参考に、適切に対応してください。

＊静脈内投与の場合はデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムとして、経口投与の場合はデキサメタゾンとしての用量。

6）承認時評価資料（海外第Ⅲ相試験（00103311試験））
7）承認時評価資料（海外第Ⅱ相試験（20120216試験））
8）承認時評価資料（海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（MT103-205試験））
9）承認時評価資料（国内第Ⅰb/Ⅱ相試験（20130265試験））
10）Gokbuget N et al, Blood. 2012; 120: 1868-1876.
11）Oriol A et al, Haematologica. 2010; 95: 589-596.
12）Fielding AK et al, Blood. 2007; 109: 944-950.
13）Tavernier E et al, Leukemia. 2007; 21: 1907-1914.
14）Giebel S et al, Ann Hematol. 2006; 85: 717-722.
15）Di Bona E et al, Leuk Lymphoma. 2005; 46: 879-884.
16）Stary J et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 174-184.